Ajuste de dosis en insuficiencia renal

Por qué la insuficiencia renal obliga a ajustar la dosis

La concentración de un fármaco en estado estacionario depende del equilibrio entre lo que entra (dosis por unidad de tiempo) y lo que sale (aclaramiento). Si el aclaramiento total cae y la pauta no cambia, el fármaco se acumula hasta alcanzar un nuevo estado estacionario más alto, y además tarda más en llegar a él porque la semivida se alarga. En un fármaco de índice terapéutico estrecho, esa acumulación basta para pasar de la concentración eficaz a la tóxica.

No todos los fármacos se afectan igual. Lo que decide cuánto hay que corregir es qué parte de su eliminación depende del riñón: un fármaco que se metaboliza casi por completo en el hígado apenas cambia con la insuficiencia renal, mientras que uno que se excreta inalterado por la orina se acumula casi en proporción a la pérdida de función renal.

Los dos datos del cálculo: fracción renal y función residual

Fracción excretada inalterada por orina (fe)

Es la proporción de la dosis que el riñón elimina sin metabolizar. Aparece en la ficha técnica y en las tablas de farmacocinética. Con una fe baja, el ajuste es pequeño aunque la función renal esté muy reducida; con una fe alta, el ajuste se acerca a la pérdida de función renal.

Función renal residual

Se expresa como el cociente entre el aclaramiento de creatinina del paciente y el normal, que en estos cálculos suele tomarse en torno a 100 ml/min. Clásicamente se estima con la fórmula de Cockcroft-Gault, que es la que usan muchas fichas técnicas para sus recomendaciones; en la práctica también se emplea el filtrado glomerular estimado por CKD-EPI, con cautela en los extremos de peso y en el anciano.

El factor de ajuste: la fórmula de Dettli

Combinando ambos datos se obtiene el factor de ajuste (Q), que indica qué fracción de la exposición habitual debe recibir el paciente:

Q = 1 − fe × (1 − ClCr del paciente / ClCr normal)

La fórmula asume que la eliminación no renal no cambia y que la renal disminuye en proporción al aclaramiento de creatinina. Si fe vale 0, Q es 1 y no hay que ajustar; si fe vale 1, Q coincide con la función renal residual.

Con los datos del caso, una fe de 0,6 y un aclaramiento de 20 ml/min (función residual de 0,2):

Q = 1 − 0,6 × (1 − 0,2) = 1 − 0,48 = 0,52, es decir, aproximadamente 0,5. La exposición al fármaco debe quedar en la mitad de la habitual.

Tres maneras de aplicar el mismo factor

La exposición total depende de la dosis dividida por el intervalo. Por eso el factor Q puede aplicarse a la dosis, al intervalo o repartirse entre ambos; lo que tiene que cuadrar es el producto de los dos ajustes.

Estrategia	Cómo se aplica	Ejemplo con 40 mg/kg cada 10 h y Q ≈ 0,5	Perfil de concentraciones
Reducir la dosis	Dosis × Q, mismo intervalo	20 mg/kg cada 10 h	Menos fluctuación: picos más bajos y valles más altos que con la pauta habitual
Alargar el intervalo	Intervalo ÷ Q, misma dosis	40 mg/kg cada 20 h	Picos y valles parecidos a los de la pauta habitual, con más tiempo entre ellos
Combinar	Ajuste de dosis × ajuste de intervalo = Q	30 mg/kg cada 15 h	Intermedio

La elección depende de la farmacodinamia. Alargar el intervalo conviene a los fármacos cuya eficacia depende del pico de concentración, como los aminoglucósidos, y deja valles más bajos que la reducción de dosis, lo que limita su toxicidad acumulativa. Reducir la dosis conviene a los que dependen del tiempo por encima de una concentración eficaz, como los betalactámicos, en los que interesa no dejar periodos largos con niveles insuficientes.

Otros principios del ajuste renal

• La dosis de carga, en general, no se reduce. Depende del volumen de distribución, no del aclaramiento, de modo que suele administrarse completa para alcanzar pronto la concentración eficaz; lo que se ajusta es el mantenimiento. La excepción son los fármacos cuyo volumen de distribución disminuye en la insuficiencia renal, como la digoxina.
• Índice terapéutico estrecho, niveles plasmáticos. En fármacos como los aminoglucósidos o la vancomicina, el cálculo inicial se completa con la monitorización de concentraciones.
• Los cálculos son una aproximación. Suponen una función renal estable; en el fracaso renal agudo, que cambia de un día a otro, la estimación por creatinina es poco fiable y obliga a revisar la pauta con frecuencia.
• Diálisis. Si el paciente se dializa, hay que tener en cuenta cuánto fármaco se extrae y, en su caso, administrar la dosis después de la sesión.

La respuesta a la pregunta 184 del MIR 2021

Con un 60 % de excreción renal inalterada y un aclaramiento de 20 ml/min, el factor de ajuste es aproximadamente 0,5: la exposición al antifúngico debe reducirse a la mitad. Mantener los 40 mg/kg y duplicar el intervalo a 20 horas consigue exactamente eso, y es la única de las pautas propuestas que lo hace. La respuesta correcta es la opción 4.