Pregunta 104 · Examen MIR 2020

Qué es la diabetes insípida nefrogénica

La diabetes insípida nefrogénica es la incapacidad del riñón para concentrar la orina a pesar de que la vasopresina (hormona antidiurética, ADH) se secreta con normalidad o en exceso. El defecto no está en la hipófisis, sino en la respuesta del túbulo colector a la hormona. El resultado es una poliuria de orina hipotónica con polidipsia; si el paciente no puede beber lo que pierde, aparece hipernatremia.

Las sociedades de endocrinología proponen hoy sustituir el término por resistencia a la arginina vasopresina (AVP-R), y llamar a la forma central deficiencia de arginina vasopresina (AVP-D), para evitar la confusión con la diabetes mellitus. En el MIR siguen conviviendo ambos nombres.

Cómo concentra la orina la vasopresina

La vasopresina se une al receptor V2 de la membrana basolateral de las células principales del túbulo colector. El receptor activa la adenilato ciclasa, sube el AMPc y la proteína cinasa A fosforila la acuaporina-2, que se inserta en la membrana apical. Por esos canales el agua sale de la luz tubular hacia el intersticio medular hipertónico. Mantenida en el tiempo, la señal de vasopresina también aumenta la síntesis de acuaporina-2. Cualquier fallo en esta cadena impide concentrar la orina.

Causas: hereditarias y adquiridas

Tipo	Causa	Mecanismo
Hereditaria	Mutaciones del receptor V2 (AVPR2), ligadas al X	Receptor que no responde; es la forma hereditaria más frecuente
Hereditaria	Mutaciones de la acuaporina-2 (AQP2), autosómicas	Canal defectuoso o que no llega a la membrana
Adquirida	Litio	Menor síntesis e inserción de acuaporina-2
Adquirida	Hipercalcemia e hipopotasemia	Menor expresión de acuaporina-2 y alteración del gradiente medular
Adquirida	Uropatía obstructiva, nefropatías tubulointersticiales	Daño del túbulo y de la médula renal

Las formas hereditarias son raras y se manifiestan desde la lactancia. En el adulto predominan las adquiridas, y el litio es la causa farmacológica más frecuente.

Fisiopatología de la nefrotoxicidad por litio

El litio se filtra libremente y se reabsorbe en gran parte en el túbulo proximal, como el sodio. En el túbulo colector entra en las células principales a través del canal epitelial de sodio (ENaC), el mismo que bloquea la amilorida, y allí se acumula porque la célula lo expulsa mal. Dentro de la célula inhibe la glucógeno sintasa cinasa 3β (GSK-3β) y reduce la generación de AMPc en respuesta a la vasopresina. La consecuencia es una disminución marcada de la síntesis y de la inserción apical de acuaporina-2: el gen y la proteína son normales, pero hay muy poca.

Al principio el defecto es funcional y puede revertir al suspender el fármaco. Con años de tratamiento se añade una nefropatía tubulointersticial crónica, con microquistes en los túbulos distales y colectores y descenso progresivo del filtrado glomerular; entonces la poliuria puede persistir aunque se retire el litio. El litio causa además hipotiroidismo e hiperparatiroidismo, y la hipercalcemia resultante agrava el defecto de concentración.

Cómo se diagnostica la diabetes insípida por litio

La sospecha es la poliuria en un paciente que toma litio, con orina diluida (osmolalidad urinaria baja) y natremia normal o alta. En la prueba de restricción hídrica la orina apenas se concentra y, tras administrar desmopresina, la osmolalidad urinaria cambia poco, a diferencia de la diabetes insípida central, en la que sube claramente. La copeptina, que se libera junto a la vasopresina, está elevada en condiciones basales en la forma nefrogénica, lo que permite orientar el diagnóstico sin deshidratar al paciente.

Tratamiento de la diabetes insípida por litio

• Valorar la retirada o el cambio del litio con el psiquiatra, siempre que el trastorno de base lo permita.
• Amilorida: es el fármaco de elección si el litio debe mantenerse. Al bloquear el ENaC, frena la entrada del litio en la célula principal y mejora la capacidad de concentración.
• Tiazidas: reducen paradójicamente la diuresis al contraer el volumen extracelular y aumentar la reabsorción proximal de sodio y agua, de modo que llega menos líquido al túbulo distal. También aumentan la reabsorción proximal de litio y elevan la litemia, por lo que obligan a ajustar la dosis y vigilar los niveles.
• Dieta pobre en sal y en proteínas: disminuye la carga de solutos que hay que eliminar y, con ella, el volumen de orina.
• AINE: reducen la poliuria al inhibir las prostaglandinas renales, pero su nefrotoxicidad y la elevación de la litemia limitan su uso.

La desmopresina, eficaz en la forma central, no corrige la poliuria a dosis convencionales porque el problema es la falta de respuesta renal a la hormona.

La respuesta a la pregunta 104 del MIR 2020

La diabetes insípida nefrogénica por litio es una forma adquirida: el fármaco entra por el ENaC en las células del túbulo colector, altera la señalización de la vasopresina y reduce de forma marcada la cantidad de acuaporina-2 disponible, sin mutación genética alguna. La respuesta correcta es la opción 2.