Pregunta 42 · Examen MIR 2019

La clasificación de Rawlins y Thompson

Las reacciones adversas a medicamentos se clasifican de forma clásica según su relación con el efecto farmacológico del fármaco. Rawlins y Thompson distinguieron dos grandes tipos. Las tipo A («augmented») son una exageración o prolongación de la acción farmacológica conocida: aparecen en cualquier persona si la dosis o la concentración son suficientes. Las tipo B («bizarre») no se explican por el mecanismo de acción y dependen de una susceptibilidad particular del paciente.

La distinción tiene consecuencias prácticas: cambia cómo se previenen, cómo se manejan y en qué momento del desarrollo de un fármaco se detectan.

	Tipo A	Tipo B
Relación con el mecanismo de acción	Sí, es su prolongación	No
Relación con la dosis	Clara	Poco o ninguna
Frecuencia	Alta	Baja
Previsibilidad	Previsibles	Imprevisibles
Gravedad habitual	Leve o moderada	Con frecuencia grave
Detección	Ya en los ensayos clínicos	A menudo tras la comercialización
Manejo	Ajustar la dosis	Retirar el fármaco y evitar reexponer

Reacciones tipo A: el efecto farmacológico llevado más lejos

Son la mayoría de las reacciones adversas. Pueden derivar del efecto principal (la hipoglucemia de la insulina, la hemorragia de un anticoagulante) o de un efecto secundario del mismo mecanismo en otro órgano (la sequedad de boca de un anticolinérgico). Su riesgo aumenta con todo lo que eleva la concentración del fármaco o la sensibilidad del tejido: dosis altas, insuficiencia renal o hepática, edad avanzada e interacciones farmacocinéticas.

• Opioides. La depresión respiratoria de la morfina se debe al agonismo sobre los receptores µ del tronco encefálico, que reduce la respuesta ventilatoria al CO2. Aumenta con la dosis y se revierte con naloxona.
• AINE. El ibuprofeno inhibe de forma reversible la COX-1 de la mucosa gástrica y reduce las prostaglandinas que la protegen; sumado a su efecto antiagregante, favorece la úlcera y la hemorragia digestiva, más con dosis altas, tratamientos largos y edad avanzada.
• Citostáticos. La ciclofosfamida es un agente alquilante que daña el ADN de las células en división. La mielosupresión, con neutropenia, es la consecuencia esperada de ese mecanismo sobre la médula ósea: depende de la dosis, tiene un momento previsible de máxima caída y se maneja ajustando la dosis o espaciando los ciclos.

Reacciones tipo B: la susceptibilidad del paciente

Son raras, no guardan una relación clara con la dosis y suelen ser graves. Agrupan dos mecanismos: las reacciones de hipersensibilidad, inmunológicas (anafilaxia, exantemas graves, hepatitis inmunoalérgica), y las idiosincrásicas por una alteración propia del paciente, a menudo genética (la anemia hemolítica por oxidantes en el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la hipertermia maligna con anestésicos inhalados y succinilcolina).

Por su baja frecuencia, los ensayos clínicos previos a la autorización rara vez las detectan; aparecen cuando el fármaco lo reciben muchos pacientes, y por eso la farmacovigilancia posterior a la comercialización es decisiva.

La agranulocitosis idiosincrásica

Es el ejemplo clásico de reacción tipo B en hematología. Varios fármacos sin acción citotóxica pueden destruir de forma brusca los granulocitos en una minoría de pacientes: la clozapina, el metamizol y los antitiroideos (tiamazol, propiltiouracilo) son los que más se preguntan. En la clozapina el riesgo se concentra en los primeros meses de tratamiento y no es previsible por la dosis; por eso su ficha técnica exige un hemograma antes de empezar y controles periódicos durante todo el tratamiento, con retirada del fármaco si los neutrófilos caen por debajo del umbral establecido.

La diferencia con la neutropenia de un citostático no es la cifra de neutrófilos, sino el mecanismo: en la quimioterapia es el efecto buscado actuando sobre la médula; en la clozapina es una reacción del paciente que el mecanismo del fármaco no explica.

Otros tipos de la clasificación ampliada

Con el tiempo se añadieron categorías para reacciones que no encajan en A ni en B: las crónicas, ligadas al uso prolongado (la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal por corticoides); las diferidas, que aparecen tiempo después (la teratogenia o las neoplasias secundarias a alquilantes); las de retirada, al suspender el fármaco (el síndrome de abstinencia a opioides o el rebote de los betabloqueantes); y el fracaso terapéutico inesperado, a menudo por interacciones.

La respuesta a la pregunta 42 del MIR 2019

La pregunta pide la asociación que no es una reacción tipo A. La depresión respiratoria por morfina, la hemorragia digestiva por ibuprofeno y la neutropenia por ciclofosfamida son prolongaciones de su efecto farmacológico y dependen de la dosis. La agranulocitosis por clozapina, en cambio, es idiosincrásica, rara e imprevisible: es una reacción tipo B, y por eso la excepción es la opción 1.