Pregunta 65 · Examen MIR 2018

La pared celular fúngica como diana terapéutica

La célula fúngica es eucariota, como la humana: tiene ribosomas 80S, núcleo y una maquinaria de replicación muy parecida a la nuestra. Por eso es difícil encontrar dianas selectivas, y la mayoría de los antifúngicos actúan sobre las dos estructuras que el hongo no comparte con nosotros: el ergosterol de la membrana, que en el ser humano es colesterol, y la pared celular, que nuestras células no tienen.

La pared fúngica es una capa rígida que mantiene la forma del hongo y lo protege de la lisis osmótica. Está formada por polisacáridos —β-1,3-D-glucano, β-1,6-glucano y quitina— y por manoproteínas en la superficie. El β-1,3-D-glucano es su principal componente estructural en Candida y Aspergillus, y lo sintetiza un complejo enzimático de la membrana plasmática, la β-1,3-D-glucano sintasa, cuya subunidad catalítica codifican los genes FKS.

Mecanismo de acción de las equinocandinas

Las equinocandinas —caspofungina, micafungina y anidulafungina, y la más reciente rezafungina, de administración semanal— son lipopéptidos que inhiben de forma no competitiva la β-1,3-D-glucano sintasa. Sin síntesis de glucano, la pared se debilita, la célula no resiste la presión osmótica y se rompe. El efecto depende de cuánto glucano necesite cada hongo y de dónde se esté formando la pared:

• En Candida, que depende mucho del glucano en toda su superficie, son fungicidas.
• En Aspergillus, la síntesis de glucano se concentra en los ápices de las hifas en crecimiento: el fármaco deforma y detiene esas puntas sin matar todo el micelio, y el efecto es fungistático.
• Cryptococcus, los mucorales, Fusarium y Trichosporon son intrínsecamente resistentes.

Como la diana no existe en las células humanas, la toxicidad es baja. La resistencia adquirida se debe a mutaciones en los genes FKS y preocupa sobre todo en Candida glabrata; C. parapsilosis tiene concentraciones mínimas inhibitorias más altas de forma natural.

Las dianas de los antifúngicos

Diana	Familia	Mecanismo
Pared celular	Equinocandinas	Inhiben la β-1,3-D-glucano sintasa
Membrana: síntesis de ergosterol	Azoles	Inhiben la lanosterol 14-α-desmetilasa, dependiente del citocromo P450
Membrana: síntesis de ergosterol	Alilaminas (terbinafina)	Inhiben la escualeno epoxidasa
Membrana: ergosterol ya formado	Polienos (anfotericina B, nistatina)	Se unen al ergosterol y forman poros
Ácidos nucleicos	Flucitosina	Se convierte en 5-fluorouracilo dentro del hongo; altera el ARN e inhibe la timidilato sintasa
Microtúbulos	Griseofulvina	Altera el huso mitótico

Farmacocinética e indicaciones

Son moléculas grandes que no se absorben por vía oral: se administran solo por vía intravenosa. Se unen mucho a las proteínas plasmáticas y apenas se eliminan por la orina, por lo que no son útiles en las infecciones urinarias por Candida; tampoco alcanzan buenas concentraciones en el sistema nervioso central ni en el ojo. No necesitan ajuste en la insuficiencia renal. La anidulafungina sufre una degradación química espontánea, no hepática, y no requiere ajuste en la insuficiencia hepática.

Sus principales indicaciones son:

• Candidemia y candidiasis invasiva: son el tratamiento de primera línea, sobre todo en el paciente grave o con exposición previa a azoles, con paso posterior a fluconazol si la especie es sensible y el paciente se estabiliza.
• Candidiasis esofágica, como alternativa a los azoles.
• Aspergilosis invasiva, como tratamiento de rescate o en combinación, no como primera elección.
• Fiebre persistente en el neutropénico, como tratamiento empírico (caspofungina).

Efectos adversos e interacciones

Se toleran bien. Pueden elevar las transaminasas y producir reacciones durante la infusión mediadas por liberación de histamina, que mejoran al enlentecerla. Tienen muchas menos interacciones que los azoles porque no son inhibidores relevantes del citocromo P450; la más conocida es la de caspofungina con ciclosporina, que aumenta las transaminasas, y la caspofungina puede reducir los niveles de tacrolimus.

La respuesta a la pregunta 65 del MIR 2018

Las equinocandinas actúan sobre la pared del hongo: inhiben la β-1,3-D-glucano sintasa y bloquean la síntesis del glucano que da rigidez a la pared, una diana que no existe en las células humanas. Es la opción 3. Las otras dianas propuestas —ribosoma, topoisomerasa, polimerasa— corresponden a antibacterianos o citostáticos, no a esta familia.