Pregunta 45 · Examen MIR 2018

Las tres vías del tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

La hipertensión arterial pulmonar (HAP, grupo 1 de la clasificación clínica) es una enfermedad de las pequeñas arterias pulmonares: la vasoconstricción, la proliferación de la pared y la trombosis in situ elevan la resistencia vascular pulmonar hasta sobrecargar y agotar el ventrículo derecho. En su origen hay una disfunción endotelial con un desequilibrio entre mediadores: disminuyen los vasodilatadores y antiproliferativos, el óxido nítrico y la prostaciclina, y aumenta la endotelina-1, vasoconstrictora y mitógena.

Los fármacos específicos de la HAP corrigen ese desequilibrio por tres vías de señalización. Agruparlos por la vía sobre la que actúan, y no por su forma de administración, ordena todo el tratamiento:

Vía	Familia	Fármacos	Mecanismo
Endotelina	Antagonistas de los receptores de endotelina	Bosentán, ambrisentán, macitentán	Bloquean la acción de la endotelina-1
Óxido nítrico	Inhibidores de la fosfodiesterasa 5	Sildenafilo, tadalafilo	Impiden la degradación del GMPc
Óxido nítrico	Estimuladores de la guanilato ciclasa soluble	Riociguat	Aumentan la síntesis de GMPc
Prostaciclina	Prostanoides (análogos de la prostaciclina)	Epoprostenol, treprostinil, iloprost	Activan el receptor IP y aumentan el AMPc
Prostaciclina	Agonista no prostanoide del receptor IP	Selexipag	Activa el receptor IP y aumenta el AMPc

La vía de la prostaciclina

La prostaciclina (PGI2) se sintetiza en el endotelio a partir del ácido araquidónico. Al unirse al receptor IP de la célula muscular lisa activa la adenilato ciclasa y eleva el AMPc, con vasodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria y efecto antiproliferativo. Sus análogos, los prostanoides, se diferencian sobre todo por su estabilidad y, por tanto, por cómo se administran:

• Epoprostenol: es la prostaciclina sintética. Su vida media es de pocos minutos, por lo que exige infusión intravenosa continua a través de un catéter central con bomba portátil. Es el prostanoide de referencia en los pacientes de alto riesgo. La interrupción brusca de la infusión puede causar un rebote grave de la hipertensión pulmonar, y el catéter expone a infecciones y sepsis.
• Treprostinil: análogo más estable, que permite la vía subcutánea continua, además de la intravenosa y la inhalada. El efecto adverso más característico por vía subcutánea es el dolor en el punto de infusión.
• Iloprost: análogo que se usa sobre todo inhalado, en varias tomas al día, lo que limita su efecto sistémico.

Los efectos adversos son comunes a la clase y derivan de la vasodilatación sistémica: cefalea, rubefacción, dolor mandibular, náuseas, diarrea y dolor en las extremidades.

El selexipag actúa sobre el mismo receptor, pero no es un análogo de la prostaciclina: es un agonista selectivo del receptor IP, de estructura no prostanoide y administración oral.

La vía del óxido nítrico y el riociguat

El óxido nítrico endotelial difunde a la célula muscular lisa y activa la guanilato ciclasa soluble, que produce GMPc y relaja el músculo. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 frenan la degradación del GMPc, de modo que dependen de que haya óxido nítrico disponible. El riociguat actúa un paso antes: estimula directamente la guanilato ciclasa soluble, aun en ausencia de óxido nítrico, y la sensibiliza al óxido nítrico endógeno.

Está indicado en la HAP y en la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica no operable o que persiste o recurre tras la endarterectomía pulmonar, una indicación que no comparten los inhibidores de la fosfodiesterasa 5. Por actuar sobre la misma vía, su combinación con sildenafilo o tadalafilo está contraindicada por el riesgo de hipotensión, al igual que con los nitratos o los donadores de óxido nítrico. Está contraindicado en el embarazo y en la hipertensión pulmonar asociada a neumonías intersticiales idiopáticas. El sufijo «-ciguat» identifica a la clase: el vericiguat, otro estimulador de la guanilato ciclasa soluble, se usa en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, no en la HAP.

Cómo se combinan en la práctica

Antes de elegir el tratamiento se realiza un test de vasorreactividad aguda en la HAP idiopática, hereditaria o asociada a fármacos: la minoría que responde puede tratarse con calcioantagonistas a dosis altas. En el resto, la estrategia se decide según el riesgo de mortalidad estimado. En los pacientes de riesgo bajo o intermedio sin comorbilidad cardiopulmonar relevante se recomienda empezar con una combinación oral de un antagonista de los receptores de endotelina y un inhibidor de la fosfodiesterasa 5; en los de alto riesgo, una triple terapia que incluya un prostanoide intravenoso o subcutáneo. Si no se alcanza un riesgo bajo, se escala añadiendo fármacos de la vía de la prostaciclina o cambiando el inhibidor de la fosfodiesterasa 5 por riociguat, y se valora el trasplante pulmonar en los que no responden.

La respuesta a la pregunta 45 del MIR 2018

La pregunta pide el fármaco que no es un análogo de la prostaciclina. Iloprost, treprostinil y epoprostenol son prostanoides que actúan sobre el receptor IP. El riociguat, en cambio, es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble que actúa sobre la vía del óxido nítrico y el GMPc: la respuesta correcta es la opción 2.