Pregunta 37 · Examen MIR 2017

Qué es la tiopurina metiltransferasa

La tiopurina metiltransferasa (TPMT) es una enzima citosólica que metila los fármacos tiopurínicos: azatioprina, mercaptopurina y tioguanina. Su actividad está determinada genéticamente y es el ejemplo clásico de farmacogenética con traducción clínica directa, porque su déficit convierte una dosis estándar en una dosis tóxica.

La actividad de TPMT sigue en la población de origen europeo una distribución trimodal: alrededor del 90 % tiene actividad normal, en torno al 10 % es heterocigoto para un alelo no funcional y tiene actividad intermedia, y aproximadamente 1 de cada 300 personas es homocigoto o heterocigoto compuesto, con actividad prácticamente nula. Los alelos deficientes más frecuentes son TPMT*3A en europeos y TPMT*3C en poblaciones asiáticas y africanas.

Metabolismo de las tiopurinas: por qué el déficit es tóxico

La azatioprina es un profármaco que se convierte en 6-mercaptopurina, sobre todo de forma no enzimática por reacción con el glutatión. A partir de ahí, la mercaptopurina compite entre tres vías:

• Activación por la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT), que conduce a los nucleótidos de tioguanina (6-TGN). Estos se incorporan al ADN y al ARN y son responsables tanto del efecto inmunosupresor y citotóxico como de la mielotoxicidad.
• Oxidación por la xantina oxidasa a ácido tioúrico, inactivo.
• Metilación por la TPMT a 6-metilmercaptopurina, que desvía el fármaco de la vía activa.

Cuando la TPMT no funciona, una de las dos vías de inactivación desaparece y el metabolismo se desplaza hacia los 6-TGN. En el homocigoto deficiente, una dosis convencional produce concentraciones muy altas de nucleótidos de tioguanina y una mielosupresión grave, con leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia que puede ser mortal. El heterocigoto tiene un riesgo intermedio. En el extremo contrario, los pacientes con actividad muy alta generan más metabolitos metilados, asociados a hepatotoxicidad, y menos 6-TGN, lo que puede traducirse en falta de respuesta.

El déficit de otra enzima, la NUDT15, que inactiva los metabolitos trifosfato de la tioguanina, produce el mismo tipo de mielotoxicidad y es la principal causa genética de intolerancia a las tiopurinas en el este de Asia; sus variantes también son frecuentes en personas de ascendencia hispanoamericana.

Indicaciones de las tiopurinas

La azatioprina se usa como inmunosupresor en la enfermedad inflamatoria intestinal, la hepatitis autoinmune, enfermedades reumáticas y autoinmunes sistémicas y, cada vez menos, en el trasplante de órgano sólido. La mercaptopurina es un fármaco de mantenimiento en la leucemia linfoblástica aguda y una alternativa en la enfermedad inflamatoria intestinal.

Determinación de la TPMT y ajuste de dosis

Se recomienda conocer el estado de la TPMT antes de iniciar una tiopurina, bien por genotipo, bien por fenotipo (actividad enzimática en eritrocitos). El fenotipo pierde fiabilidad si el paciente ha recibido una transfusión reciente, porque se mide la actividad de los hematíes del donante.

Actividad de TPMT	Conducta
Normal	Dosis habitual
Intermedia (heterocigoto)	Iniciar con dosis reducida y ajustar según la tolerancia hematológica
Nula o muy baja	En enfermedades no oncológicas, elegir otro fármaco; en las oncológicas, reducción drástica de la dosis y de la frecuencia de administración

El estudio genético reduce el riesgo, pero no lo elimina: la mielosupresión puede aparecer con TPMT normal por otras causas, como interacciones, infecciones víricas o el déficit de NUDT15. Por eso, con cualquier resultado, son obligados los hemogramas periódicos, más frecuentes al principio del tratamiento.

Otros efectos adversos e interacciones

Además de la mielotoxicidad, las tiopurinas pueden causar náuseas, hepatotoxicidad, una pancreatitis aguda idiosincrásica que obliga a suspenderlas, mayor riesgo de infecciones y, a largo plazo, de cáncer cutáneo no melanoma y de linfoma.

La interacción más importante es con los inhibidores de la xantina oxidasa, el alopurinol y el febuxostat. Al bloquear la otra vía de inactivación disparan los nucleótidos de tioguanina: la combinación con dosis plenas de azatioprina puede causar una pancitopenia grave. Con el febuxostat la asociación no se recomienda; si se asocia el alopurinol, la dosis de azatioprina se reduce a una cuarta parte o un tercio de la habitual, con control hematológico estrecho.

La respuesta a la pregunta 37 del MIR 2017

De los fármacos que se ofrecen, solo la azatioprina es una tiopurina y, por tanto, solo ella depende de la TPMT para su inactivación. En los homocigotos con actividad nula se acumulan nucleótidos de tioguanina y aparece la toxicidad hematológica grave que describe la pregunta: la respuesta correcta es la opción 2.