Pregunta 235 · Examen MIR 2017

Qué es el estado estacionario

Cuando un fármaco se administra de forma repetida, cada dosis se suma a lo que queda de las anteriores y la concentración plasmática va subiendo. Esa acumulación no es indefinida: con cinética de primer orden, la velocidad de eliminación es proporcional a la concentración, así que crece a medida que el fármaco se acumula. Llega un momento en que lo que se elimina en cada intervalo de dosificación iguala a lo que se administra. A partir de ahí la curva deja de subir y se repite idéntica con cada dosis: es el estado estacionario o de equilibrio.

Con administración intermitente, la concentración en estado estacionario no es un valor único. Oscila entre un pico (Cmax,ss), poco después de cada dosis, y un valle (Cmin,ss), justo antes de la siguiente. Por eso se define como un rango de concentraciones. Solo con una perfusión intravenosa continua la concentración se estabiliza en una meseta plana.

Por qué el tiempo hasta el equilibrio depende solo de la semivida

La aproximación al estado estacionario sigue la misma exponencial que la eliminación: en cada semivida se recorre la mitad de la distancia que falta hasta la meseta. El resultado es independiente de la dosis y del intervalo elegidos.

Semividas transcurridas	Fracción del estado estacionario alcanzada
1	50 %
2	75 %
3	87,5 %
4	93,75 %
5	96,9 %

En la práctica se acepta que el equilibrio se alcanza entre cuatro y cinco semividas. Lo mismo ocurre al suspender el fármaco: tras unas cinco semividas queda en torno al 3 % de la concentración previa, y se considera eliminado a efectos clínicos.

La consecuencia práctica es directa. Subir la dosis eleva el nivel de la meseta, pero no la alcanza antes; acortar el intervalo con la misma dosis total por día tampoco. Lo único que cambia el tiempo hasta el equilibrio es la semivida, que depende del volumen de distribución y del aclaramiento: si el aclaramiento cae, por ejemplo en la insuficiencia renal con un fármaco de eliminación renal, la semivida se alarga y el estado estacionario se alcanza más tarde y a un nivel más alto.

De qué depende el nivel que se alcanza

La concentración media en estado estacionario es proporcional a la velocidad de administración e inversamente proporcional al aclaramiento: Css media = (F × dosis) / (CL × τ), donde F es la biodisponibilidad y τ el intervalo entre dosis. En una perfusión continua, Css = velocidad de perfusión / CL. Duplicar la dosis con el mismo intervalo duplica la concentración media; el volumen de distribución no la modifica, aunque sí influye en cuánto oscila entre pico y valle.

La amplitud de esa oscilación depende de la relación entre el intervalo y la semivida. Si el intervalo es largo respecto a la semivida, la diferencia entre pico y valle es grande; si es corto, o se usan formas de liberación prolongada, la curva se aplana. Para fármacos de margen terapéutico estrecho esto importa: el pico puede rozar la toxicidad y el valle quedar por debajo de la concentración eficaz.

Dosis de carga y fármacos de semivida larga

Cuando la semivida es larga, esperar cinco semividas para lograr el efecto puede ser inaceptable. La solución es la dosis de carga, que depende del volumen de distribución (dosis de carga = concentración objetivo × Vd / F) y lleva la concentración al nivel deseado desde el principio; después, la dosis de mantenimiento, que depende del aclaramiento, sostiene ese nivel. Es la estrategia habitual con la amiodarona, la digoxina cuando se busca un control rápido de la frecuencia o algunos antiepilépticos.

La regla de las cinco semividas presupone cinética lineal. En los fármacos con cinética de saturación, como la fenitoína a concentraciones terapéuticas, la semivida aumenta al subir la concentración: pequeños incrementos de dosis provocan subidas desproporcionadas del nivel y el tiempo hasta el equilibrio se alarga.

Aplicación clínica: la monitorización de niveles

Una concentración plasmática solo se interpreta correctamente cuando el fármaco ha llegado al estado estacionario; antes, el valor subestima el nivel al que se acabará llegando. Por eso, tras iniciar un tratamiento o cambiar la dosis, se espera unas cuatro o cinco semividas antes de extraer la muestra. El momento de la extracción también cuenta: para la mayoría de los fármacos monitorizados se mide el valle, justo antes de la siguiente dosis, que es el punto más reproducible de la oscilación.

La respuesta a la pregunta 235 del MIR 2017

La pregunta pide la definición de la concentración en estado estacionario. Con dosis repetidas, no es un valor aislado sino el rango entre máximo y mínimo que se repite con cada dosis una vez que lo eliminado iguala a lo administrado, y se alcanza en unas cinco semividas. Esa es la definición que recoge la opción 1, la respuesta correcta.