Pregunta 171 · Examen MIR 2019

Qué es el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario

Entre el 5 % y el 10 % de los cánceres de mama tienen una base hereditaria, y la causa más frecuente son las mutaciones germinales en BRCA1 (cromosoma 17) y BRCA2 (cromosoma 13). Ambas causan el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario, que se transmite con herencia autosómica dominante y penetrancia incompleta: cada hijo de una portadora tiene un 50 % de probabilidad de heredar la mutación, pero no todas las portadoras desarrollan un cáncer. La mutación la puede transmitir tanto el padre como la madre, así que la historia de la rama paterna cuenta igual.

Por qué una mutación de BRCA2 da cáncer

BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores que participan en la reparación de las roturas de doble cadena del ADN por recombinación homóloga; BRCA2 se encarga, en concreto, de cargar la recombinasa RAD51 sobre el ADN dañado. La portadora hereda una copia alterada en todas sus células; cuando una célula pierde la segunda copia, siguiendo el modelo de los dos impactos de Knudson, pierde también esa vía de reparación y acumula errores genéticos que favorecen la transformación maligna.

Ese mismo defecto es una diana terapéutica. Las células tumorales sin recombinación homóloga dependen de otras vías de reparación, y al bloquearlas con inhibidores de PARP, como el olaparib, mueren por letalidad sintética. Por la misma razón, estos tumores son especialmente sensibles a los platinos.

Espectro tumoral: qué riesgo aumenta y cuál no

Los dos tumores que definen el síndrome son el cáncer de mama y el de ovario. En las portadoras de BRCA2, el riesgo acumulado de cáncer de mama a lo largo de la vida es alto, del orden de la mitad o más, parecido al de BRCA1. El riesgo de cáncer de ovario, que incluye el de trompa y el peritoneal primario, es menor que en BRCA1 y suele aparecer a edades más tardías, pero es muy superior al de la población general.

	BRCA1	BRCA2
Cáncer de mama	Riesgo alto; con frecuencia triple negativo, de fenotipo basal	Riesgo alto; en su mayoría con receptores hormonales positivos
Cáncer de ovario	Riesgo más alto y más precoz	Riesgo menor y más tardío, pero claramente aumentado
Cáncer de mama en el varón	Aumentado	Aumentado de forma más marcada
Otros tumores	Próstata y páncreas, en menor medida	Próstata (con frecuencia agresivo), páncreas y melanoma

El cáncer de ovario asociado a BRCA es en su gran mayoría un carcinoma seroso de alto grado, y una parte importante se origina en la fimbria de la trompa. Por eso la cirugía de reducción de riesgo incluye las trompas además de los ovarios.

El cáncer de endometrio no forma parte del espectro característico del síndrome. Su forma hereditaria más importante es el síndrome de Lynch, por mutaciones en los genes de reparación de errores de emparejamiento (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), que asocia sobre todo cáncer colorrectal y de endometrio. El cáncer de endometrio esporádico, el más habitual, se relaciona con la exposición a estrógenos sin oposición de progestágenos, y la obesidad posmenopáusica es uno de sus principales factores de riesgo porque el tejido adiposo convierte andrógenos en estrógenos. El cáncer de cuello uterino depende de la infección persistente por virus del papiloma humano de alto riesgo y no tiene relación con BRCA.

Cómo se maneja a una portadora

Vigilancia de la mama

Se basa en la resonancia magnética mamaria anual desde edades jóvenes, a la que se añade la mamografía a partir de los 30 años, además de la exploración clínica periódica. La resonancia es más sensible que la mamografía en mamas densas y jóvenes.

Ovario: la cirugía, no el cribado

El cribado del cáncer de ovario con ecografía transvaginal y CA-125 no ha demostrado reducir la mortalidad. La medida eficaz es la salpingooforectomía bilateral de reducción de riesgo, una vez cumplido el deseo genésico, que en las portadoras de BRCA2 puede plantearse algo más tarde que en las de BRCA1 por la aparición más tardía del tumor. Reduce de forma importante el riesgo de cáncer de ovario y de trompa, aunque persiste un pequeño riesgo de carcinoma peritoneal.

Mastectomía de reducción de riesgo

La mastectomía bilateral profiláctica es una opción, no una obligación: reduce el riesgo de cáncer de mama en más del 90 %, y la decisión se individualiza con la paciente frente a la alternativa de vigilancia intensiva.

La respuesta a la pregunta 171 del MIR 2019

La paciente es portadora de una mutación de BRCA2 y tiene dos familiares de primer grado con cáncer de mama. Los tumores cuyo riesgo aumenta esa mutación son el de mama y el de ovario, que definen el síndrome hereditario: la respuesta correcta es la opción 2. La obesidad y la posmenopausia elevan el riesgo de cáncer de endometrio por un mecanismo hormonal, pero ese riesgo no depende de la mutación y no es el que la caracteriza.