Pregunta 46 · Examen MIR 2018

Gluconeogénesis: de qué se puede fabricar glucosa

La gluconeogénesis es la síntesis de glucosa a partir de precursores que no son hidratos de carbono. Tiene lugar sobre todo en el hígado y, en menor medida, en la corteza renal, cuya contribución aumenta en el ayuno prolongado. Recorre la glucólisis en sentido inverso salvo en sus tres pasos irreversibles, que se sortean con enzimas propias: la piruvato carboxilasa (mitocondrial, dependiente de biotina) y la fosfoenolpiruvato carboxicinasa convierten el piruvato en fosfoenolpiruvato a través del oxaloacetato; la fructosa-1,6-bisfosfatasa y la glucosa-6-fosfatasa sustituyen a la fosfofructocinasa-1 y a la hexocinasa.

Para que un compuesto sea glucogénico tiene que poder convertirse, con ganancia neta de carbonos, en piruvato, oxaloacetato o algún otro intermediario de esa vía.

Precursor	Por dónde entra	¿Glucosa neta?
Lactato	Lactato deshidrogenasa → piruvato	Sí
Alanina y otros aminoácidos glucogénicos	Piruvato o intermediarios del ciclo de Krebs	Sí
Glicerol de los triglicéridos	Glicerol-3-fosfato → dihidroxiacetona fosfato	Sí
Propionil-CoA (ácidos grasos de cadena impar)	Metilmalonil-CoA → succinil-CoA	Sí, en pequeña cantidad
Acetil-CoA (ácidos grasos de cadena par, leucina, lisina)	Ciclo de Krebs, sin ganancia de carbonos	No

Por qué el acetil-CoA no da glucosa neta

La β-oxidación de un ácido graso de cadena par lo degrada íntegramente a acetil-CoA. Desde ahí hay dos caminos teóricos hacia la glucosa, y ambos están cerrados en el ser humano:

• Volver a piruvato. La piruvato deshidrogenasa cataliza una descarboxilación oxidativa irreversible: el piruvato da acetil-CoA, pero el acetil-CoA no puede regresar a piruvato.
• Pasar por el ciclo de Krebs. Cada acetil-CoA aporta dos carbonos al condensarse con el oxaloacetato, y en las dos descarboxilaciones del ciclo (isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa) salen dos carbonos como CO₂. Al final de la vuelta se regenera el mismo oxaloacetato con el que se empezó, pero no sobra ninguno que pueda desviarse a la gluconeogénesis.

Plantas, bacterias y hongos sí pueden hacer esta conversión gracias al ciclo del glioxilato, que mediante la isocitrato liasa y la malato sintasa se salta las dos descarboxilaciones y obtiene un compuesto de cuatro carbonos a partir de dos acetil-CoA. El ser humano carece de esas enzimas.

Un matiz que a veces confunde: si se marcan con isótopos los carbonos del acetil-CoA, pueden aparecer en la glucosa, porque se intercambian con los del oxaloacetato al recorrer el ciclo. Eso es reciclaje de átomos, no síntesis neta: la cantidad total de glucosa no aumenta.

Las excepciones dentro de la grasa

De la grasa almacenada sí se obtiene algo de glucosa, pero no de los ácidos grasos de cadena par:

• El glicerol liberado por la lipólisis se fosforila en el hígado por la glicerol cinasa y se oxida a dihidroxiacetona fosfato, un intermediario de la glucólisis.
• Los ácidos grasos de cadena impar, minoritarios en la dieta, dejan en su última vuelta de β-oxidación un propionil-CoA, que se carboxila a metilmalonil-CoA (enzima dependiente de biotina) y se isomeriza a succinil-CoA por la metilmalonil-CoA mutasa, dependiente de vitamina B₁₂.

La dirección contraria: de glucosa a grasa y a lactato

La conversión inversa sí existe. Con exceso de hidratos de carbono, el piruvato entra en la mitocondria, se convierte en acetil-CoA y sale al citosol en forma de citrato; allí la ATP-citrato liasa regenera el acetil-CoA, que la acetil-CoA carboxilasa (paso limitante, activado por la insulina e inhibido por el glucagón) transforma en malonil-CoA para la síntesis de ácidos grasos. Esta lipogénesis ocurre sobre todo en el hígado.

La glucólisis anaerobia, por su parte, termina en lactato cuando la lactato deshidrogenasa reduce el piruvato para regenerar el NAD⁺ que necesita la glucólisis. Es la única vía energética del eritrocito, que no tiene mitocondrias, y predomina en el músculo durante el ejercicio intenso. El lactato vuelve al hígado y se convierte de nuevo en glucosa: es el ciclo de Cori.

Consecuencias en el ayuno

Como los ácidos grasos no pueden mantener la glucemia, en el ayuno prolongado la glucosa necesaria procede de la proteólisis muscular (aminoácidos glucogénicos), del glicerol y del lactato. El exceso de acetil-CoA hepático se deriva a la síntesis de cuerpos cetónicos, que el cerebro aprende a oxidar y con ello reduce su consumo de glucosa y la degradación de proteínas.

La respuesta a la pregunta 46 del MIR 2018

La pregunta pide la conversión imposible. Convertir glucosa en lactato, hidratos de carbono en ácidos grasos y piruvato en glucosa son vías fisiológicas del metabolismo humano. Lo que el ser humano no puede hacer es sintetizar de forma neta hidratos de carbono a partir de ácidos grasos, porque su degradación produce acetil-CoA, que no vuelve a piruvato ni deja oxaloacetato neto en el ciclo de Krebs: la respuesta correcta es la opción 3.